Los nuevos tratamientos no van tampoco encaminados a curar la enfermedad, sino a bloquear mecanismos inmunológicos implicados en el desarrollo de la misma.
Los tratamientos orales van a dar una oportunidad nueva a los pacientes, que podrán mejorar en muchos casos su calidad de vida. Algunos de ellos, generalmente los más eficaces, pueden tener efectos secundarios importantes y mayores que los inmunomoduladores actuales (interferones beta y acetato de glatiramero). Entre estos destacan la Cladribina®, el Fingolimod®, el Laquinimod®, el BG-12 y la Teriflunomida, entre otros muchos (Figura 1a).
Cladribina
Es un análogo de las purinas cuyo mecanismo de acción consiste en ejercer una actividad antiprolife¬rativa sobre los linfocitos T con efecto específico ci¬totóxico antilinfocítico y antimonocítico. El efecto es mayor sobre las células CD4 y los linfocitos B (figura 1b). Actúa como profármaco activado por la desoxicitidina quinasa (DCK), produciendo fenómenos pro-apoptóticos. Antes de su desarrollo en Esclerosis Múltiple tuvo un papel en el tratamiento de neoplasias linfoides y otros trastornos autoinmunes. La Cladribina cruza la BHE alcanzando niveles del 25% de los plasmáticos.
En el estudio CLARITY , realizado en 1.326 pacientes, Cladribina alcanzó una reducción del 57,6% en la tasa anualizada de brotes en los enfermos que recibieron 3,5 mg/kg y del 54,5% en los tratados con 5,25 mg/kg (0,14 vs. 0,33; p < 0,001). Los resultados de Resonancia Magnética confirman la eficacia de este producto. Otro dato de gran interés es el hecho de que los pacientes libres de enfermedad es, a las 96 semanas, del 43% en el grupo de tratamiento con Cladribina y solo del 16% en el grupo placebo (p<0,001) (Figura 1c).
Los efectos adversos no están aún bien definidos, pero las infecciones son más frecuentes y habrá que comprobar si la incidencia de tumores puede estar aumentada, para lo que tendremos que monitorizar a los pacientes cuidadosamente.
Su administración es muy cómoda, ya que los pacientes toman la medicación durante 5 días consecutivos dos meses seguidos cada año, lo que permite una adherencia óptima al mismo. Se han de tomar 1-2 comprimidos/día en cursos de cinco días, realizándose dos cursos en cinco semanas y repetir a las 48 semanas (Figura 1d).
Fingolimod
Fingolimod cuenta con un amplio programa de desarrollo, con varios estudios fase II y fase III. Este producto tiene un mecanismo de acción diferente, secuestrando a los linfocitos dentro de los ganglios linfáticos e impidiendo que lleguen al Sistema Nervioso Central. Además, es una sustancia muy lipofílica, por lo que penetra perfectamente en el Sistema Nervioso Central y se acumula dentro de él.
Fingolimod cuenta con dos estudios importantes: el estudio FREEDOMS , que investiga los efectos de la terapia oral diaria en la Esclerosis Múltiple, y el TRANSFORMS, un ensayo sobre el interferón beta 1a inyectable intramuscular versus Fingolimod en la Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante.
En el estudio FREEDOMS, los 1.033 pacientes analizados presentaron una reducción en la tasa de brotes comparados con placebo del 54 y el 60%, respectivamente, para cada una de las dosis probadas.
En el estudio TRANSFORMS, que completaron 1.153 pacientes con Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante durante doce meses, y en el que han participado centros españoles, se obtuvo una reducción del riesgo relativo en la tasa de recaídas del 52% en el grupo de pacientes que recibió una dosis de 0,5 mg de Fingolimod y del 39% en los que recibieron 1,25 mg. Mientras que en el grupo que fue tratado con interferón beta 1a intramuscular, la tasa de brotes fue de 0,33 brotes/año, en el grupo tratado con Fingolimod fue menos de la mitad (0,16 brotes/año).
En el futuro, sin duda, el papel de los agentes orales dependerá en gran parte de la seguridad a medio y largo plazo, aunque inicialmente un número considerable de pacientes podrían adherirse al tratamiento oral a pesar de los eventuales efectos secundarios como, por ejemplo, la alteración de la conducción cardiaca y bradicardia. Como en el caso de la Cladribina, habrá que seguir cuidadosamente los posibles efectos cancerígenos del Fingolimod y, también, vigilar la aparición de infecciones.
Laquinimod
Laquinimod es un nuevo fármaco inmunomodulador, administrado por vía oral una vez al día, que se está desarrollando como tratamiento modificador de la enfermedad para la Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante. En 2008 se publicó en The Lancet(4) un estudio en fase IIb realizado en 306 pacientes que demostró que una dosis oral de 0,6 mg de Laquinimod al día reducía significativamente la actividad en RMN de la enfermedad en una mediana del 60% en comparación con el placebo en los pacientes con Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante. Además, el estudio mostró una tendencia favorable hacia la disminución de las tasas anuales de brotes y el aumento del número de pacientes sin recidiva, en comparación con el grupo placebo. El tratamiento se toleró bien y sólo se notificaron algunos incrementos de las enzimas hepáticas pasajeros y dependientes de la dosis.
En los pacientes con Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante que cambiaron de placebo a Laquinimod se observó una reducción del 52% en la media de lesiones CGd (p < 0,0007). La reducción fue significativa tanto en los pacientes que pasaron a recibir dosis altas (p < 0,009) como en los que cambiaron a Laquinimod a dosis bajas (p < 0,03). Además, la proporción de pacientes que cambió al tratamiento activo tras recibir placebo y que continuó sin lesiones CGd se incrementó del 31% al 47% (p < 0,012), lo que respalda aún más la eficacia de Laquinimod en la actividad de la enfermedad, determinada por resonancia magnética (RM).
Actualmente, el programa de fase III está integrado por dos ensayos (Allegro y el Bravo), actualmente en marcha.
Teriflunomida
Es un inhibidor selectivo de la síntesis de novo de las pirimidinas que regula la proliferación de linfocitos T y B y posee efectos antiinflamatorios, antiproliferati¬vos e inmunosupresores.
En el ensayo de fase II de 24 semanas de duración, el perfil de tolerabilidad y seguridad (criterio de evaluación principal) de Teriflunomida combinado con un tratamiento de fondo estable con interferón (IFN-beta) resultó aceptable. Paralelamente, el ensayo permitió observar una disminución de la actividad de la enfermedad que se puede observar en las imá¬genes por RMN con las dos dosis evaluadas, compa¬rado con placebo.
En cuanto al perfil de eficacia, Teriflunomida incrementó la acción del IFN-beta sólo sobre el control de la enfermedad, evaluado por las mediciones de la actividad de la RMN, produciendo una disminución del número de lesiones cerebrales inflamatorias comparado con placebo (56% con la dosis de 7 mg, 81% con la dosis de 14 mg, p < 0,001 en ambos casos). Durante el tratamiento de 24 semanas, sólo se observaron algunas recaídas clínicas en los grupos.
El porcentaje de pacientes que presentaron efectos adversos relacionados con el tratamiento, potencialmente atribuibles a una inmunosupresión (incluyendo la disminución del recuento de leuco-citos, infecciones e infestaciones), fue mayor en los grupos tratados con Teriflunomida (placebo: 32%, 7 mg: 49%, 14 mg: 47%). De todos los episodios, las infecciones de las vías respiratorias altas (nasofaringitis, sinusitis) parecen ser más frecuentes en el grupo tratado con 14 mg (21,7%) que en el grupo placebo (14,6%) y el grupo que recibió dosis de 7 mg (10,8%). Ninguno de estos episodios provocó la suspensión del tratamiento. En general, el perfil de seguridad fue similar al observado anteriormente con Teriflunomida.
BG-12
El Fumarato oral (BG00012) parece ser un agente seguro y efectivo en la reducción de la actividad de la Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante. En la fase IIb de este ensayo, el tratamiento con Fumarato, con tres dosis al día de 240 mg, redu¬e el número de nuevas lesiones entre las semanas 12 y 24 en un 69%, en comparación con el placebo. Sin embargo, la terapia con Fumarato reduce la tasa anual de recaída en un 32%.
Además de la importante reducción en el número de nuevas lesiones potenciadas con gadolinio, la terapia con Fumarato reduce la aparición o la ampliación de lesiones T2 hiperintensas y la aparición de nuevas lesiones T1 hipotensas en comparación con el placebo.
El Fumarato se tolera bien en general. Los efectos adversos observados con más frecuencia incluyen dolor abdominal, rubor y sofocos. Y en relación con la dosis, dolor de cabeza, fatiga y sensación de calor.
Consideraciones sobre el futuro de los tratamientos orales en la esclerosis múltiple
En definitiva, en los próximos años dispondremos de varios tratamientos orales para la Esclerosis Múltiple que significarán el inicio de una nueva etapa en la que veremos fármacos, al parecer, muy eficaces, con una administración oral que mejorará la calidad de vida del paciente, pero de los que aún hay que confirmar la seguridad, y que van a cambiar la forma de tratar la enfermedad.
Las previsiones son que en el año 2011 se disponga ya de Cladribina y Fingolimod, en 2012 de Teriflunomida y Laquinimod, y ya en 2013 de Fumarato. En principio, y a la espera de los resultados de fase III, tanto Cladribina como Fingolimod tienen datos de eficacia y seguridad positivos. La eficacia de estos inmunomoduladores orales parece superior a la de los tratamientos convencionales, aunque todavía queda mucho por demostrar. Sin embargo, el nivel de toxicidad de estas moléculas quizás es más elevado, con un mayor riesgo de infecciones graves y neoplasias. Es evidente que no se dispone aún de la gran experiencia acumulada con los inmunomoduladores clásicos, y por ello hay que actuar con prudencia.
Pero, precauciones aparte, lo cierto es que en pocos años habrá en el mercado cinco inmunomoduladores orales con diferentes mecanismos de acción, lo que podría permitir determinadas terapias combinadas y efectuar tratamientos más individualizados
Los anticuerpos monoclonales, generalmente aún más eficaces, necesitan la vía intravenosa y sus efectos adversos pueden ser mucho mayores. Entre éstos destacamos el Alemtuzumab, el Rituximab y su variante humanizada el Ocrelizumab, y el Daclizumab, entre otros.
El Alemtuzumab es probablemente el tratamiento mas eficaz en la Esclerosis Múltiple Remitente-Recidivante en estos momentos , aunque su toxicidad (tiroides y PTT), hace que su excelente eficacia quede supeditada a mejorar su seguridad.
